ヘパリン起因性血小板減少症の現況
ヘパリン起因性血小板減少症 (heparin-induced thrombocytopenia、以下HIT) は、ヘパリンの重大な副作用であるにもかかわらず、本邦ではあまり注目されていないのが現状である。 HITは非免疫機序で発生するⅠ型と、ヘパリン依存性の自己抗体が出現するⅡ型に分類されている（表1）。HITのⅠ型は、ヘパリン投与2～3日後に10～30%の血小板減少が起こるが、臨床症状や血栓の合併はまったくない。Ⅰ型の発生機序は、ヘパリン自体の物理生物的特性による一過性の血小板減少で、ヘパリンを中止することなく、血小板数は自然に回復するとされている。 これに対して、免疫機序で発症するⅡ型のHITの特徴は、ヘパリン投与5～14日後(平均10日位)に発症し、ヘパリンを継続する限り血小板減少は進行し、ついに0.5～5万/μLにまで低下することもある。血小板減少に伴い、出血ではなく動静脈血栓が合併する。 副作用としての薬剤性の血小板減少は出血を伴うのが通例であるが、HITのⅡ型は血栓の合併がある極めて特異的な病態で、HITのパラドックスと称されている。今回は、HITⅡ型(以下HITと略)について紹介する。 表1 HITの分類 | Ⅰ型 | Ⅱ型 | 発 症 | ヘパリン投与2～３日後 | ヘパリン投与5～14日後 | 機 序 | 非免疫的機序 | ヘパリン依存性抗体の出現 (主に抗PF4・ヘパリン複合体抗体） | 血小板数 | 10～20％の減少 | 15万/μｌ以下の減少、50％の減少 | 合併症 | 無 | 動静脈血栓（心、脳、下肢、肺） | 頻 度 | 約10％ | 0.5～5％ | 経 過 | ヘパリン継続可、自然に回復 | ヘパリンの中止で速やかに回復 | 治 療 | 不要、基礎疾患によりⅡ型に準ずる対応 | 代替薬による抗凝固療法の継続 |
◆HITの発生頻度 欧米での種々の報告から、HITの発生率は0.5～5%とされている。一方、本邦におけるHITの発生頻度の調査は少なく、本邦で発行されている標準的な血栓止血学のテキストでも、きわめて稀と紹介されている。しかしながら、透析導入時の患者154名について調査したところ、ヘパリン初回使用者の6名(3.9%)にHITが見出されたことから、本邦のHIT発生率は欧米に比べ特に少ないとはいえない。 HITの発症のハイリスクグループとして種々の病態が知られている(表2)。なかでも、冠動脈インターベンションを必要とする冠動脈硬化症の患者、糖尿病腎症、種々の動脈硬化による血管合併症を有する透析患者の導入期に集中して発症する。通常、ヘパリン投与開始後に、ヘパリン依存性の自己抗体の出現によって発症する。ヘパリン依存性抗体の出現は、ヘパリン開始1週間後に約1%、2週間後には2%の患者に検出されている。ヘパリン依存性抗体の出現は、使用したヘパリンの種類や量、投与期間も関係するが、少量のヘパリンによる留置カテーテル洗浄によってHITが発症することもある。 表2 HITの発症リスクの高い疾患
◆ インターベンションを要する冠動脈硬化症、糖尿病、悪性腫瘍、膠原病（？）、抗リン脂質抗体症候群 | ◆ 整形外科的手術後、腹部、胸部手術後 | ◆ ヘパリンによるカテーテル持続洗浄、ヘパリンの低容量による予防投与 |
◆HITの病態 HITの病態は、血小板第4因子(PF4)とヘパリンの複合体を抗原とする、自己抗体 (IgG、A、M)である。約90%のHIT症例で抗PF4・ヘパリン複合体抗体(以下HIT抗体) が検出されている。HIT抗体によるHITの発症を図1に示す。 血小板活性化に伴ってα穎粒から放出されるPF4は、強いヘパリン結合蛋白で、ヘパリンと結合してその抗凝固作用を中和する。ヘパリンのみで抗体が産生されることはないが、PF4と複合体を形成することにより抗原として作用する。ヘパリン抗体は、血中で抗原であるPF4・ヘパリン複合体と免疫複合体を形成し、そのFc部分が血小板膜上のFcレセプターと結合することにより、血小板が活性化され血小板凝集が起こる。血管内皮に対しては、内皮細胞に存在するヘパラン硫酸とPF4の複合体を抗原として認識し、HIT抗体が結合し、内皮細胞の活性化が起こる。血小板活性化(マイクロパティークルの放出)と内皮細胞の活性化(組織因子の発現)は、血液凝固反応を引き起こし、トロンビンが産生される。このためHITではヘパリンの投与により、DICを思わせる強い凝固亢進状態が起こり、動静脈に血栓が合併する。
図1 HITの発症機序 
◆HITの治療 HITの治療は、病態の中心をなすトロンビンの産生の抑制とすでに産生されたトロンビンの不活性化に主眼がおかれている。トロンビンの産生抑制は、すみやかなヘパリンの中止である。産生されたトロンビンの不活作化に抗トロンビン剤を用いる。 表3は、海外で用いられている3種のHIT治療薬と、本邦でのみ用いられているメシル酸ナファモスタットの比較を示す。透析のヘパリンに代わる抗凝固薬として、海外ではアルガトロバンとダナバロイドの2種が有効性のエビデンスのため使用が推奨されている。しかし、本邦でのHITに対するダナパロイドの使用は禁忌であるため使用できない。ヒルジンの誘導体であるレピルジンは、海外で使用が推奨されているが、本邦では医薬品として未承認である。 メシル酸ナファモスタットは、出血例の透析以外に本邦では、HIT透析例の症例報告もある。しかも、本剤はin vitroでヘパリン凝集を抑制するため、その抗血小板作用がHITの治療に応用できる。その多価酵素阻害作用には、プラスミンやプロテインCの活性阻害作用も含まれるため、海外ではHITの治療薬としての評価はまったくない。 HITの病態の中心をなすトロンビンに対して、選択性の強いアルガトロバンが有効で、2000年にHITの治療薬としてFDAで承認されている。とくに、ヘパリンの中止後代替の抗凝固剤を必要とする透析では、アルガトロバンが第一選択薬として評価されている。 また、HIT抗体保有者にヘパリンを投与すると血栓の増悪は勿論のこと急激な血小板減少とともに呼吸困難、発熱、胸痛、血圧上昇などの全身性の反応が起こる早期発症HITがある。この場合には、ヘパリンを中止し、代替の抗トロンビン剤の速やかな開始がすすめられている。 HITの治療は、ヘパリンの中止と抗トロンビン剤の投与である。しかしHITの病態の認識のずれのため、血小板減少と血栓の対処療法として血小板輸注など様々な治療が試みられているが、ヘパリン使用下ではいずれの治療も不十分で、ときには動静脈血栓の増悪のため四肢の壊疸や切断を招きかねない。 表3 HITの治療薬
| 性状と作用 | HIT治療薬 | 透析の 抗凝固薬 | 透析の ＨＩＴ治療薬 | 海外 | 本邦 | 海外 | 本邦 | 海外 | 本邦 | アルガトロバン（ノバスタン、スロンノン） | アルギニン誘導体 トロンビン選択性強い | ◎ | △ | ○ | ○ （＊） | ○ | △ | ダナパロイドNa （オルガトラン） | 低分子ヘパリノイド 抗Xa作用＞抗Ⅱa作用 | ◎ | × （禁忌） | ○ | × | ○ | × （禁忌） | Lepirudin(Refludan) | ヒル由来のリコンビナント トロンビン選択性強い | ◎ | × （未承認） | ○ | × （未承認） | ○? | × （未承認) | メシル酸ナファモスタット （フサン、ストリ－ム他） | グアニジノ誘導体 非選択性多価酵素阻害作用 | × | △ | × | ○ | × | △ |
◎：有効性のエビデンスがあり使用が承認されている。○：有効性のエビデンスがあり使用が推奨されている。 △：症例報告としてのエビデンスがある。×：使用が推奨されていない。＊：ＡＴⅢ欠乏例。 ◆まとめ HITの治療はヘパリンの中止と合併している血栓の増悪や発生予防のため抗トロンビン剤の適切な使用につきる。HITの治療として、ヘパリンの中止が必須である。透析患者では有効な代替の抗凝固剤がない場合には、ヘパリン使用下でアスピリンの併用が試みられた。しかし、アスピリンの抗血小板作用では、HITの病態と改善するのには不十分であるとの認識から、最近ではアスピリンの併用は補助的な役割にとどまっている。 （兵庫県立病院 松尾武文）  | 